2025-07-28
概覽介紹
上海同濟大學附屬口腔醫院研究發現，骨骼干 / 祖細胞（SSPCs）分泌的胰島素樣生長因子 2（IGF2）通過 STAT3 信號通路調控骨骼發育與穩態，而非成骨細胞來源的 IGF2，這一發現為 Silver-Russell 綜合征（SRS）相關骨骼畸形的治療提供了新靶點。針對 STAT3 的激動劑（如 colivelin）可逆轉 IGF2 缺失導致的骨形成缺陷，有望成為治療 SRS 及其他骨骼發育異常疾病的潛在藥物，為臨床干預提供了全新思路。
派森諾生物為該研究提供了單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）分析服務，憑借精準的細胞分群、基因表達圖譜繪制及細胞通訊分析技術，助力解析 IGF2 在骨微環境中的特異性表達模式，為研究突破奠定了關鍵基礎。
研究背景
Silver-Russell 綜合征（SRS）是罕見生長發育障礙病，發病率約 1/30,000-100,000，表現為生長遲緩、骨骼不對稱、小頜畸形等，嚴重影響生活質量。約 60% 病例與遺傳異常相關，胰島素樣生長因子 2（IGF2）基因突變是常見病因，但其調控骨骼發育的具體機制不明。
IGF2 在胚胎及出生后生長中起關鍵作用，敲除小鼠出生體重降 60%，長骨發育受損。但骨骼微環境中 IGF2 的主要來源、作用是通過全身循環還是局部分泌實現，仍是破解 SRS 骨骼畸形機制的關鍵問題。
研究思路
研究結果
1
骨微環境中 Igf2 的單細胞表達與調控網絡
單細胞轉錄組測序識別出骨髓間充質細胞的 8 個亞群，注釋為骨骼干細胞（BMSC-1、BMSC-2）、前成骨細胞（Pro-OB）、成骨細胞（OB）等成骨譜系細胞，及軟骨細胞、平滑肌細胞等類型；定位到 Igf2 基因 高度富集于骨骼干細胞（SSPCs） 亞群（BMSC-1、BMSC-2、Pro-OB），而成骨細胞（OB）中表達顯著降低；成骨譜系分化軌跡分析顯示，Igf2 表達隨細胞成熟（從 Pro-OB 向 OB 分化）逐漸下降；細胞通訊分析揭示，SSPCs 通過 IGF 信號通路 與前成骨細胞（Pre-OB）、軟骨細胞等形成旁分泌調控網絡。
小結：首次解析骨微環境中 Igf2 的 細胞特異性表達模式 及互作網絡，為后續探究其對骨骼發育的調控機制奠定核心線索。
2
SSPCs 來源 IGF2 缺失的小鼠骨骼表型解析
OsxCre 介導 IGF2 敲除的 CKO 小鼠，Micro-CT 及 X-ray 示股骨皮質變薄、骨體積比下降，骨小梁稀疏紊亂；H&E、Masson 染色顯骨組織形態異常，TRAP 染色及破骨標志物無差異，而成骨標志物（OCN、OPN、ALP、PINP）及骨形成速率顯著降低 。
小結：通過多維度表型分析，明確SSPCs來源的IGF2缺失主要通過抑制骨形成（而非促進骨吸收）誘導骨骼畸形 ，為解析IGF2調控骨骼發育的功能奠定關鍵表型基礎。
3
Prx1? 骨骼干 / 祖細胞來源 IGF2 缺失的骨骼表型驗證
Prx1Cre 介導 IGF2 敲除的 CKO 小鼠，Micro-CT 及 X-ray 顯示股骨皮質厚度、骨體積比顯著降低，骨小梁變薄、數量減少；組織染色（H&E、Masson）及成骨標志物（OCN、OPN、ALP、PINP）檢測，均提示成骨功能受損，破骨活性無差異 。
小結：與 Osx? 細胞敲除模型協同，驗證 Prx1? SSPCs 來源的 IGF2 對骨形成的關鍵調控作用 ，強化 “SSPCs 是 IGF2 核心分泌細胞” 的結論 。
4
成骨細胞來源 IGF2 缺失的骨骼表型分析
對 OcnCre 介導 IGF2 敲除的小鼠，Micro-CT、X-ray 顯示股骨皮質 / 松質骨參數（Ct.Th、BV/TV 等）無差異；H&E、Masson 染色及TRAP染色，結合OCN、OPN、ALP 等成骨 / 破骨標志物檢測，均未發現顯著表型變化。
小結：與SSPCs 敲除模型對比，明確 成骨細胞來源的IGF2不調控骨骼發育 ，進一步支撐 “SSPCs 是 IGF2 骨調控核心來源” 的結論。
5
SSPCs 來源 IGF2 缺失的轉錄組機制解析
分選骨組織 CD200?間充質細胞，經 RNA-seq 分析差異基因，GO/KEGG 富集顯示 JAK-STAT 信號通路顯著下調 ；核心分子Stat3的 mRNA、蛋白及磷酸化水平，在 IGF2 敲除組均顯著降低 。
小結：鎖定 JAK-STAT 通路及STAT3靶點 ，揭示 IGF2 調控成骨的分子橋梁，為機制驗證奠定基礎。
6
STAT3 激動劑的骨骼修復效應驗證
體外給 IGF2 敲除（CKO）小鼠 BMSCs 加 colivelin，激活 p-STAT3，恢復 ALP 活性、鈣結節形成，上調Col1a1/Alp等成骨基因；體內注射后，CKO 小鼠股骨 BV/TV、Tb.N 等骨參數改善，畸形逆轉 。
小結：明確 STAT3 激動劑可挽救 IGF2 缺失的骨缺陷 ，既驗證機制，又為 SRS 治療提供藥物靶點支撐 。
研究結論
本研究揭示，胰島素樣生長因子 2（IGF2）主要由骨骼干 / 祖細胞（SSPCs，如 Osx?、Prx1?細胞）分泌，而非成骨細胞；其通過激活 STAT3 信號通路 調控成骨分化，維持骨骼發育與穩態。當 SSPCs 中 IGF2 缺失時，會引發骨骼畸形；而 STAT3 激動劑 colivelin 可逆轉該缺陷 。該成果明確了 IGF2 調控骨骼發育的 細胞特異性和分子機制 ，為 Silver-Russell 綜合征（SRS）等骨骼發育異常疾病的治療，提供了關鍵靶點與潛在策略。
