Highlights
構建基因調控網絡，從“點”到“面”理解遺傳架構——不再孤立地看一個個SNP，而是從系統生物學的角度，將微效的遺傳變異整合起來，揭示它們如何協同擾動整個網絡從而導致宏觀表型的變化。
突破“連鎖不平衡”困局，精準定位致病基因——通過多維數據的交叉驗證，從一長串候選名單中精準鎖定最可能的因果變異和其調控的靶基因。
多維數據的交叉驗證和整合——派森諾擅長技術創新與多組學整合，通過GWAS+轉錄組+表觀組學（WGBS/ATAC-seq/ChIP-seq）形成一個完整的證據鏈，極大地增強了研究發現的可信度和生物學意義。
01、簡 介
傳統GWAS研究只能找到與性狀顯著相關的基因組位點（SNPs），但這些位點絕大多數位于非編碼區，其生物學功能是未知的。我們不知道它如何、通過誰、在何種條件下影響性狀。
多組學聯合分析的核心意義就在于，搭建一座從“統計學相關”通往“生物學因果”的橋梁。它系統地解答了以下幾個關鍵問題：
機制是什么？顯著SNP是否通過影響基因表達（eQTL）來發揮作用？
目標基因是誰？受影響的基因具體是哪一個？
調控路徑如何？表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾）如何中介這一調控過程？
細胞上下文是什么？這種調控關系在哪種細胞類型或組織中發生？
02、主要應用
GWAS+轉錄組+表觀多組學的聯合分析，其根本意義在于實現了對基因組“代碼”的“功能注釋”和“機制解讀”。它將孤立的統計學信號轉化為具有明確生物學背景、細胞上下文和分子路徑的完整故事，是后GWAS時代解讀復雜性狀遺傳機制的核心和標準范式。它極大地推動了精準醫學和現代農業育種從理論發現向臨床和應用實踐的轉化。
項目文章
期刊：iMeta
影響因子：33.2/Q1
發表單位：蘭州大學王維民教授團隊
分析內容：群體進化、GWAS、轉錄組、表觀組（ATAC-Seq、CUT&Tag、Hi-C）。
研究路線：
關鍵結果：
對9個重要組織（軟骨、盲腸、垂體、下丘腦、肝臟、背最長肌、瘤胃、脾臟和尾脂）進行了RNA-Seq、ATAC-seq、兩種組蛋白修飾（H3K27ac和H3K4me3）的CUT&Tag和Hi-C測序，生成了92個表觀基因組數據集。啟動子狀態（TssA和TssW）在TSS處表現出最高的富集度，并且與其他染色質狀態相比，其基因表達平均水平最高。
對來自全球的364只綿羊進行基于最大似然估計的群體結構分析。結果表明，所有個體被分為三個獨立的簇：亞洲摩弗倫羊、中國地方綿羊品種和改良品種。剖析綿羊的馴化，計算了野羊和家養綿羊之間的固定指數（FST）、種群擴展單倍型純合性（XP-EHH）和核苷酸多樣性比率（π比率）。共確定了46個候選基因組區域，結果發現TssA、TssW和EnhA區域在受馴化影響的基因組區域中高度富集。
對168只脂尾型綿羊品種和170只瘦尾型綿羊品種進行了基于固定指數（FST）的選擇性清除分析，將前5‰的窗口定義為候選基因組區域。結果發現兩個信號最強的區域分別位于Chr13（51.15-52.05Mb）和Chr15（3.67-4.50Mb）。
為縮小影響綿羊尾脂沉積的基因組區域，本研究對2,003只具有尾脂重量和尾脂相對重（尾脂重/胴體重）的大規模隊列進行GWAS分析。根據-log10（0.05/總SNP）=8.63的閾值，在Chr7、Chr9和Chr13染色體上篩選出984個和1086個與尾脂重量和尾脂相對重顯著相關的SNPs位點，其中981個SNPs與尾脂重量和尾脂相對重均顯著相關，且位于Chr13染色體的受選擇區域。
為確定與尾脂沉積相關的候選因果變異并探討其對尾脂沉積的作用，本研究整合了不同尾型的選擇性清除分析結果、尾脂重性狀的GWAS結果和綿羊尾部脂肪組織的表觀基因組數據（即ATAC-seq、H3K27ac、H3K4me3和Hi-C數據）。結果僅發現兩個SNPs（Chr13：51760995A>C和Chr13：51825895G>A）位于OCR和H3K27ac峰。這兩個SNPs也位于與骨形態發生蛋白2（BMP2）、LOC101117953和LOC101118027基因相同的拓撲關聯域（TAD）中。結果表明這兩個SNPs可能與綿羊尾脂沉積密切相關。
圖1 綿羊多組織表觀基因組圖譜
圖2 九種組織的全基因組染色質狀態圖
圖3 組織特異性基因和染色質狀態的功能表征
圖4 綿羊馴化和改良過程中選定區域染色質狀態的富集
圖5 不同尾型綿羊的全基因組選擇信號分析
圖6 整合全基因組關聯研究（GWAS）和表觀基因組數據，定位與綿羊尾脂沉積顯著相關的候選因果變異
圖7 候選功能位點鑒定及靶基因驗證
參考文獻：
Zhang D, Cheng J, Li X, et al. Comprehensive multi-tissue epigenome atlas in sheep: A resource for complex traits, domestication, and breeding. Imeta. 2024 Dec 15;3(6):e254. doi: 10.1002/imt2.254.
