2025-08-01
研究物種：大鼠
發表期刊：Frontiers in Cell and Developmental Biology
發表時間：2021年8月
影響因子：4.3
文章亮點
首次揭示ZBPYR改善DACD的新機制： 研究明確地將ZBPYR對認知功能的保護作用與“腸-腦軸”聯系起來，這為該傳統方劑的作用機制提供了全新的、現代科學視角的解釋。
證實腸道菌群是ZBPYR起效的關鍵媒介： 研究通過實驗（如糞便菌群移植）有力證明了ZBPYR通過調節紊亂的腸道菌群結構（增加有益菌，減少有害菌）來發揮其治療作用。腸道菌群的變化是連接ZBPYR和腦部改善的關鍵橋梁。
闡明SCFAs的核心信號傳遞作用： 研究不僅觀察到菌群變化，還深入揭示了短鏈脂肪酸（SCFAs） 作為關鍵代謝物在這一過程中的核心作用。ZBPYR顯著提高了SCFAs（尤其是乙酸、丙酸、丁酸）的產量，這些物質能夠穿越血腦屏障或通過迷走神經等途徑影響大腦。
明確下游腦內改善的靶點：
減輕神經炎癥： SCFAs等信號通過腸-腦軸通路，有效抑制了大腦海馬區（學習記憶關鍵區域）的神經炎癥反應（如降低促炎因子TNF-α, IL-1β, IL-6水平）。
改善胰島素抵抗與信號： ZBPYR干預還增強了大腦的胰島素敏感性，改善了腦內的胰島素信號通路，這對于神經元的能量代謝和存活至關重要。
促進神經保護因子表達： 研究可能觀察到ZBPYR能上調腦源性神經營養因子（BDNF） 等對神經元生長、存活和突觸可塑性至關重要的因子。
保護血腦屏障： 可能通過減輕炎癥和代謝紊亂，ZBPYR有助于維持血腦屏障的完整性，阻止有害物質進入腦組織。
多靶點、整體調節： ZBPYR展現出了“多成分-多靶點-多通路” 的中藥特點。它并非作用于單一環節，而是通過調節腸道菌群及其代謝產物SCFAs，進而同時改善腦內炎癥、胰島素抵抗和神經保護等多個關鍵病理環節，實現對DACD的整體防治。
為中藥現代化研究提供范例： 該研究成功地將傳統中藥復方的作用機制研究深入到微生物組-腸-腦軸這一國際前沿領域，為闡明中藥復雜系統的作用原理和推動中藥現代化、國際化提供了重要范例。
研究背景
糖尿病相關認知功能下降（DACD）是2型糖尿病糖尿病（T2DM）的中樞神經系統并發癥之一。滋補脾陰方藥（ZBPYR）是一種傳統的中藥配方，長期以來用于治療T2DM和預防DACD。本研究通過整合微生物組學和靶向代謝組學技術，表明ZBPYR對DACD的預防和治療部分依賴于腸道微生物的作用，細菌來源的代謝物和微生物群-腸道-腦軸的調節作用是ZBPYR的重要保護機制，為DACD的臨床評估和診斷提供理論依據。
技術路線
研究結果
1.ZBPYR的化學組成
ZBPYR的UHPLC-ESI-Q-TOF-MS總離子色譜圖顯示：檢測到123種正離子模式的化合物和120種負離子模式的化合物，并發現75種正離子和負離子模式的化合物。
圖1 ZBPYR 的 UHPLC-ESI-Q-TOF-MS 總離子色譜圖
2.ZBPYR改善ZDF大鼠糖代謝紊亂
實驗4周和10周后，與對照組相比，ZDF 大鼠逐漸出現糖代謝紊亂癥狀。表現為：測量隨機血糖（RBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c%）、空腹血清胰島素（FSI）和胰島素抵抗指數的穩態模型（HOMA-IR）水平分別升高，出現糖耐量受損和胰島素敏感性降低的癥狀等。高劑量和中劑量 ZBPYR 以劑量依賴的方式顯著降低了各項指標的水平，改善了糖耐量受損的狀況，及糖代謝紊亂。
圖2 ZBPYR對大鼠糖代謝表型的影響
3.ZBPYR改善ZDF大鼠認知功能障礙
Morris水迷宮（MWM）測試用于評估ZDF大鼠的學習和記憶能力。經 ZBPYR 治療后，高劑量治療組ZDF大鼠的認知功能有了顯著改善，ZBPYR以劑量依賴的方式顯著改善了ZDF大鼠的認知功能。
圖3 Morris水迷宮實驗評價ZBPYR對大鼠學習記憶能力的影響
4.ZBPYR調節ZDF大鼠腸道微生物群和關鍵細菌物種的整體組成
經16S rRNA 測序分析，發現ZBPYR的干預改變了細菌群落豐度及細菌群落結構。隨著 DACD 從 T2DM 發展而來，腸道微生物群發生了隨時間變化的動態改變，而固著菌和類桿菌的衍生物是區分組別的關鍵改變。ZBPYR調控的腸道微生物群結構的變化可能與認知功能的改善有關。
圖4 ZBPYR治療對大鼠腸道微生物的影響
5.ZBPYR 影響 ZDF 大鼠腦內的胰島素抵抗和淀粉樣斑塊負荷
PICRUSt分析表明，阿爾茨海默病（AD）和胰島素信號通路主要富集于15周齡的ZDF大鼠。通過對海馬和皮層區域進行剛果紅染色，檢測致密的淀粉樣斑塊，發現ZBPYR治療可以減少淀粉樣斑塊的負擔；結合蛋白表達，發現ZBPYR可改善ZDF大鼠的腦胰島素抵抗。
圖5 ZBPYR對腦內Aβ沉積和胰島素信號通路蛋白表達的影響
6.ZBPYR 動態恢復了 ZDF 大鼠的整體代謝結構異常和代謝變化
基于代謝組學分析，共鑒定和定量了 103 種代謝物，氨基酸、脂肪酸和有機酸是主要的注釋代謝物類型。研究發現，ZDF 大鼠腸道內容物的代謝譜與 LZ 大鼠的代謝譜存在顯著差異，隨著時間的推移，ZBPYR 治療顯著逆轉了 ZDF 大鼠腸道內容物的代謝特征。
圖6 ZBPYR 對大鼠腸道內容物中代謝物組成的影響
7.基于微生物群-腸-腦軸的 ZBPYR 抗 DACD 機制的生物信息學分析和相關網絡構建
作為 "微生物群-腸-腦軸 "的關鍵軸元素，代謝物可進入血液循環并影響腸道與大腦之間的交流。因此，在本研究中，這些生物標志物被預測為潛在的 "微生物群-腸-腦軸"，可能有助于 DACD 的發展和 ZBPYR 的治療靶點。
圖7 整合細菌屬、腸道代謝物、海馬代謝物和 DACD 表型的相關性分析
研究結論
本研究揭示了腸道微生物群在引導肥胖癥向T2DM發展過程中的作用。腸道微生物群更多地參與了催化疾病的進展，而不是引發疾病。FMT與個性化益生菌的組合或添加“缺失”的腸道細菌菌株可能會增強傳統治療策略的效果。這一發現為利用FMT預防和治療T2DM提供了新的思路，期望通過調整飲食結構或提供治療性FMT可以降低胰島素抵抗，控制肥胖，延緩和逆轉T2DM的發展。
文章鏈接
Bi T, Feng R, Zhan L, Ren W, Lu X. ZiBuPiYin Recipe Prevented and Treated Cognitive Decline in ZDF Rats With Diabetes-Associated Cognitive Decline via Microbiota-Gut-Brain Axis Dialogue. Front Cell Dev Biol. 2021 Aug 18;9:651517. doi: 10.3389/fcell.2021.651517. PMID: 34485269; PMCID: PMC8416319
